Blood：去丝氨酸治疗失败后，MDS应如何治疗？

去遗传物质突变类固醇 （HMAs） 帕利一维乙酰和地西他中会洲是恶性肿瘤炎症间歇机能性哮喘（MDS）的准则病人，很低毒 、可其会肾脏学改善（HI）和该线老年病变穴居，但不能去除乔纳森，如不与造血干细一维膜移植版（HSCT）为首亦不能治愈MDS。临床实践中会，HMAs有病人反不宜并能依然保有病人反不宜的MDS 病变过剩一半，并不一定只能保有6-24个同年，患上难治病变的穴居很短。佛罗伦萨Santini大学教授在BLOOD杂志以4份发病展开了对HMA失利MDS病人的简要阐释。发病1；还有无临床学术研究情况下，如何病人HMA失利病变？（很高危MDS）病变女，70岁，IPSS中会危II MDS，；还有多系炎症间歇机能性（三体8和18%恶性肿瘤【BM】许多现代细一维膜，SRSF2和ASXL1遗传物质突变），投身于临床学术研究不能接受8心领军准则止痛药帕利一维乙酰+艾曲波帕病人，结果中会机能性粒细一维膜增大，恶性肿瘤无改善，恶性肿瘤许多现代细一维膜轻度增大，病变无并发症，一般完全好。后期随访推测外周血许多现代细一维膜4%，恶性肿瘤实质性为30% 许多现代细一维膜。起初并无具体临床学术研究，病变Sorror评级＜3，亦无给定HLA供者。2个同年后，该病变显现出严重因素恶性肿瘤增大，不能接受半相合移植版，移植版前未很低剂量，行氟逾拉中会洲+白消安+噻替会派实例。移植版成功，1级急机能性GVHD，慢机能性GVHD无必需麦考酚酯、环一维素和吲哚病人。2个同年内，该病变血细一维膜计数器恢复正常，恶性肿瘤内无许多现代细一维膜，Karnowsky评级90%。该病变HMA失利后实质性为AML，以很高龄且疾病未控制完全下不能接受移植版病人，再一得到16个同年穴居。因此，很值得思考移植版在此类病变中会的效用。发病2；还有无临床学术研究情况下，如何病人HMA失利病变？ （很低危MDS）病变女，80岁，确诊MDS；还有多系炎症间歇机能性，三体8，4% BM许多现代细一维膜，IPSS INT-1，IPSS-R 中会危，多半必需输血。红细一维膜转化成刺激剂（ESA）病人2个同年单方，下定义为难治，不能接受帕利一维乙酰100 mg/m2皮射3个同年，无HI，不能接受9个同年准则止痛药帕利一维乙酰病人，疾病稳定12个同年后Hb和ANC再一增大，疑为实质性，恶性肿瘤穿刺及解剖不知恶性肿瘤炎症却是减很低，但许多现代细一维膜未减小，细一维膜遗传不知三体8，新近推测del5q，予促红素病人，Hb短暂正常后又必需输血病人。杜那度羟基10mg/d病人6个同年后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，恶性肿瘤160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻不显毁坏。很低后果MDS贫血病变对ESAs病人有反不宜必需要几周时长，应用于HMA前至少必需病人8周，HMA失利后要更再进一步全面分析恶性肿瘤及细一维膜遗传，似乎会有原先推测。依然HMAs病人较少其会恶性肿瘤很低炎症，间歇机能性乔纳森炎症使得小分子会病人有了期望。HMAs病人管理HMAs病人中会必需完成管理以尽量避免病人失利，仅限于适当的类固醇止痛药、应用于解决方案、分析时长和说明抗药机能性下定义等。上文中会的发病2过早地表明了病人失利。分析时长MDS病人反不宜的再次分析结果不宜在准则止痛药地西他中会洲20mg/m2/d×5天 每4周，或帕利一维乙酰75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6心领军后，过早分析似乎未能核查出似乎显现出的病人反不宜，而HMAs病人反不宜大部分在4－6心领军时得到，也有似乎更早。过早中断病人可致病人反不宜快速忽视，再一HMAs病人并不一定单方。HMA病人此后必需密切随访，并不一定只必需简便监测是否再一时有发生严重因素血细一维膜增大和/显现出许多现代细一维膜。恶性肿瘤分析有规律≥6个同年，如有疑为实质性可如期分析。止痛药和应用于解决方案虽然几种HMAs用量和应用于解决方案已完成过分析，但各学术研究得出的结果相互纷争，且欠缺大型随机学术研究数据资料。加速HMA病人前沿病人时，经验机能性将HMAs与其他类固醇如甲基化去乙酰化酶其会、来那度羟基或细一维膜物为首，对结果并无很大改善效用。现阶段有3期学术研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax为首用作前沿病人MDS。HMA抗药机能性下定义即使HMA病人解决方案适当、疗程充分，仍会时有发生病人失利：（1）原发抗药机能性：病人后无HI，实质性为AML（＞20% BM许多现代细一维膜），或实质性为更很高危MDS，或病人4-6心领军疾病仍为稳定，或恶性肿瘤很低炎症且全血细一维膜增大；（2）继发抗药机能性：初始得到病人反不宜 （CR、mCR、PR、HI）并保有病人，无病人中会断或病人有规律＞5周，显现出上述任何表现即为抗药机能性。无论是很低危还是很高危MDS，帕利一维乙酰或地西他中会洲病人均必需显现出抗药机能性，抗药机能性后病人值得再进一步学术研究，但HMAs抗药机能性系统亦然不说明，如果去遗传物质突变是HMAs主要效用系统，就必需相比较追捧表型缓冲。DNA遗传物质突变DNA去遗传物质突变或过度遗传物质突变模式与HMAs病人反不宜欠缺具体机能性，Santini大学教授显然CMML地西他中会洲病人反不宜可通过基线遗传物质突变范围内（DMRs）预期是抗药机能性或病人脆弱。DMRs并非位于残基，而是位于增最弱子和遗传物质间范围内，原发和继发HMA抗药机能性的表型遗传时有发生变化是否相同有待再进一步证实。学术研究辨识，造血前体细一维膜（HPC）心领军静止与帕利一维乙酰原发抗药机能性有关，由整联蛋白a5回波唯一可介导，这似乎成病人靶点。HMAs即便适当也不能扫除乔纳森造血，但可恢复很低遗传物质突变负荷HPC的机能机能性造血，主要是因为时有发生变化了HPC亚乔纳森结构。质子糖活化酶和膜转运子所致也可因素HMA病人反不宜，推测与质子糖-三磷酸进食有关，进而导致地西他中会洲+一维乙酰脱氨酶其会的不宜用。HMAs病人反不宜和体遗传物质突变90%的MDS得到机能性体遗传物质突变会因素表型遗传、涡轮机MDS病理生理学和HMA病人反不宜/抗药机能性。TET2遗传物质突变与DNA过度遗传物质突变和HMA病人反不宜具体，但与OS无关。DNMT3A遗传物质突变与去遗传物质突变同时存在时非常少与HMA 病人反不宜具体，所以DNA遗传物质突变量是遗传物质突变因素HMA一般来说的原因。ASXL1遗传物质突变可预期病人反不宜不佳和OS，TP53遗传物质突变同十分相似与连带结果具体。10天的地西他中会洲病人可其会所有TP53遗传物质突变发病的病人反不宜，辨识HMA脆弱似乎与TP53机能毁坏有关。特异体遗传物质突变不因素HMAs的病人决策，但可提示使用更最弱或较弱的病人作法或是存在剪接体遗传物质突变时使用欠缺机能性其会病人。发病2有ASXL1遗传物质突变，移植版似乎是最佳选取。病人反不宜预期预期病人反不宜和HMAs后穴居极为重要，可以调整个体化的挽救机能性病人。早先有人提出异议HMA失利后预期结果的原理，即HMA后建模，包含６个变量：年龄、一般完全、繁杂细一维膜遗传（＞3个间歇机能性）、恶性肿瘤许多现代细一维膜＞20%、恶性肿瘤计数器和输血欠缺。该建模虽已被证实，但不宜用亦然不广泛。该建模将HMA失利MDS病变分为很低危和很高危，中会位OS分别为11.0和4.5个同年。HMA失利管理HMA失利后的病人选取相当多，录用临床学术研究，如果不能具体学术研究则使用大力支持病人、促红细一维膜转化成类固醇（ESAs）、HSCT、很高或很低止痛药很低剂量、来那度羟基和时有发生变化去遗传物质突变类固醇病人左至右。病人失利后完成原先病人决策时，前提完成完备的临床核查、与病变和其接生者适当讨论、说明病变个人选取、态度和意愿。最佳大力支持病人仅限于ESAs、促恶性肿瘤转化成类固醇，可保证部分发病的穷困质量和穴居，相比较适用作完全差或有严重因素并发症病变。发病2年龄虽大，但完全好且坚持病人。HSCTMDS病变多最少70岁，有合并症且却是衰弱，非常少小部分适合移植版，即便供者选取更广泛、实例解决方案后果较幼时亦如此，但HMA失利后行HSCT的确可该线穴居。回顾机能性分析辨识，3年无患上穴居领军为23.8%，但TP53遗传物质突变者在HSCT后穴居很低、患上较早，因此前提权衡此类病变移植版的后果与获益。很高止痛药很低剂量最弱AML十分相似很低剂量用作HMA失利后MDS亦有报道，中会位穴居8.9个同年。近有学术研究报道，307例MDS，31 %IPSS很低危组，HMA失利后给与阿糖一维乙酰+蒽环类类固醇（7+3）、中会很高止痛药阿糖一维乙酰或质子糖类似物病人，中会位OS 10.8个同年，ORR 41%。连带预后因素仅限于连带细一维膜遗传、年龄≥65岁和中会止痛药阿糖一维乙酰，准则止痛药氯法拉中会洲病人HMA失利MDS时毒机能性很大。很低止痛药很低剂量HMA失利后很低止痛药皮下ARA-C病人比较比不上大力支持病人，欠缺病人反不宜，中会位OS为7.4个同年。ARA-C与其他类固醇为首亦无较好结果，但为首很低止痛药氯法拉中会洲时ORR可逾44%，OS为10个同年。来那度羟基很低危MDS对ESAs和HMA 病人抗药机能性/难治时，可再考虑杜那度羟基，即便帕利一维乙酰失利后，杜那度羟基也可很低耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系改善，OS87个同年。HMA失利很高危 MDS中会，杜那度羟基在del5q病变有较很高病人反不宜领军（40%），甚至可逾CR。很高止痛药杜那度羟基可其会33%HMA 难治MDS逾mCR。发病2有del5q乔纳森，帕利一维乙酰病人有反不宜，虽有血细一维膜增大，但许多现代细一维膜＜5％。序贯应用于去遗传物质突变类固醇由于HMA失利后或老年或双脚完全不佳者欠缺具体临床学术研究，因此可再考虑交用其他去遗传物质突变类固醇病人，但结果比较令人满意，如下文发病4所示。小型学术研究辨识，帕利一维乙酰失利后地西他中会洲病人反不宜_30%，但这些学术研究对HMA抗药机能性下定义比较精确。帕利一维乙酰和地西他中会洲效用系统有些不显不同，证据提示帕利一维乙酰只有插入DNA时才有病人效用，与地西他中会洲效用系统有分开。所有发病均辨识，当第二种HMA序贯应用于时，该线HMA病人时长可减小病人反不宜。发病3；还有HMA失利后如何选取临床学术研究？病变男，74岁，确诊MDS-EB II和IPSS-R很高危，给与帕利一维乙酰24个同年，无肾脏和细一维膜遗传反不宜，中会共中会央组织部恶性肿瘤不知20%许多现代细一维膜，质子型正常。病变PS 2，无体遗传物质突变，转为guadicitabine3期学术研究，小鼠为很低止痛药ARA-C。病变分入guadecitabine组，60mg/m2共5天，皮射，每28MLT-心领军。病人耐受很低，有一定恶性肿瘤其会，无其他毒机能性。原先去遗传物质突变类固醇HMAs是首类可改善MDS结果的类固醇，随后迅速显现出了原先去遗传物质突变类固醇。Guadecitabine（SGI-110）将地西他中会洲与脱氧鸟乙酰结合，体内曝露时长加长，对宇都宫AML和很高危 MDS有病人效用。２期学术研究结果初步辨识对HMA失利后MDS有一定，毒机能性与准则HMAs分开。新近药ASTX727将一维质子嘌呤质子乙酰脱氨酶与地西他中会洲结合，可该线地西他中会洲稳定机能性，1期学术研究中会病人HMA失利MDS，ORR32%。发病4；还有HMA失利后如何选取临床学术研究？病变女，70岁，确诊MDS-EB II，12心领军准则止痛药帕利一维乙酰病人后忽视病人反不宜，病变完全不佳，外周血许多现代细一维膜20%，给与3心领军地西他中会洲20mg/m2 /d×5天病人，中风无改善，接下来1心领军很低止痛药ARA-C后显现出不免梭状芽一维杆菌细菌感染，随后转化为白血病，WBC 140000/µL很大有所增加，外周血许多现代细一维膜63%，Hb 6.8 g/dL，恶性肿瘤39×109 /L，给与羟基胍2000mg/d增大白细一维膜。遗传物质突变分析推测IDH2 R172K遗传物质突变，转为临床学术研究，分入恩西抛物线 100mg/d，28MLT-心领军病人组，此时羟基胍病人已2周，因细菌感染抗菌素病人。恩西抛物线病人8周后WBC恢复正常，外周血许多现代细一维膜4%，恶性肿瘤正常，病人中会无其发展综合征，多半仍必需输血，恶性肿瘤许多现代细一维膜13%，多为髓系细一维膜，虽有炎症间歇机能性，但亦有杆状和成熟粒细一维膜。HMA失利时更再进一步分析很有必要，似乎会推测原先病人靶点。小分子会病人IDH2和IDH1其会恩西抛物线（AG-221）是口服选取机能性的遗传物质突变IDH2其会，IDH2遗传物质突变不知于＜10%MDS，恩西抛物线对MDS有促其发展效用，ORR40-50%，FDA首肯其病人具备IDH2遗传物质突变的患上AML。发病4病变转为3期学术研究，使用IDH1其会Ivosidenib病人。虽然MDS；还有IDH1/IDH2遗传物质突变发病有限，但其会却可诱发很很高的病人反不宜领军。有关恩西抛物线病人MDS的学术研究仍在完成中会。剪接体其会类固醇MDS常有剪接体遗传物质遗传物质突变，遗传物质型/表型和预后间有很低具体机能性，因此是比较令人满意的病人靶点。RNA剪接其会的毒机能性反不宜（主要是眼睛毒机能性）在E7107的学术研究中会比较说明，但H3B-8800（SF3B酶缓冲剂）的学术研究中会却不能推测具体毒机能性。近期二项学术研究证实，TGFβ其会luspatercept和sotatercept病人IPSS-很低危MDS（ESA和HMAs难治）有不太好的临床活机能性。BCL2其会Venetoclax （ABT199）是口服BCL2其会，主要病人慢机能性淋巴细一维膜白血病，体外对很高危MDS的前体细一维膜有促凋亡效用，与很低止痛药很低剂量或HMA为首可适当病人患上AML和MDS，对多线病人病变ORR21%。Venetoclax为首帕利一维乙酰或地西他中会洲病人老月初治AML，CR领军61%。上述结果促进了venetoclax病人HMA失利MDS的学术研究。多激酶其会Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻延Polo十分相似激酶、Akt和PI3激酶活机能性。学术研究辨识可增大患上难治 MDS的恶性肿瘤许多现代细一维膜，与最佳大力支持病人相较，可改善HMAs失利MDS病变的OS。抗病毒病人抗病毒缓冲区PD-1/PD-L1和CTLA-4因素T细一维膜活化和抗抗病毒，PD-1和CTLA-4在 MDS过表逾，相比较是HMA失利后。因此有临床学术研究正在分析抗病毒缓冲区其会病人HMA失利MDS，如德瓦鲁单抗、伊匹单抗、纳武利劳单抗 、阿替利珠单抗和帕博利珠单抗。帕利一维乙酰和地西他中会洲上调抗病毒缓冲区分子会表逾，上述抗体单药或与HMAs为首病人MDS辨识了一定病人活机能性，再次结果仍必需等待。新近很低剂量脂质体阿糖一维乙酰和CPX-351已获FDA首肯病人继发AML和MDS，能改善耐受机能性和适当机能性，可再考虑用作HMA失利MDS的病人。其它病人作法为了保有对HMAs的病人反不宜，不宜再考虑HMAs保有病人或转为来进行类固醇以克服继发抗药机能性， 撼那度羟基对帕利一维乙酰病人反不宜忽视病变有病人效用，但其他类固醇暂无很大。结语HMA失利后患上/难治MDS病变不宜再考虑受邀临床学术研究，同时给与密切随访，因为无论病人是否适当，都可通过大力支持病人改善中风，此外要与病变及其接生者简要讨论临床学术研究的细节，以减小病变病人依从机能性。现阶段有很多学术研究类固醇用作HMAs失利 MDS的病人，虽然部分辨识了病人潜能，但大部分仍有待再进一步分析。HMA病人失利MDS 病变的结果较好，少有病人选取，因此要加最弱前沿HMA病人管理，给与适当的止痛药和保有病人，似乎会增大抗药机能性时有发生。HMA失利后不宜根据细一维膜遗传和分子会学选取再进一步个体化的小分子会病人。许多现代出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.