Sci Transl Med：揭示肥胖相关基因FTO催化反应能量代谢新机制

糖尿病方面性状（FTO）是第一个被辨认出在糖尿病之前发挥不可忽视可抑制作用的性状，在调节身高和油脂含量方面很强不可忽视可抑制作用，但确切的水分子程序以及是不是必需利用小水分子化合物可抑制FTO活性来病患糖尿病方面的代谢类疾病一直以来未必清楚。南京大学北京性状分组研究员杨运桂团队与北京生命科学研究员黄牛和张二荃团队合作辨认出，威他卡朋，作为FDA首肯认证的一种帕金森的辅助病患药物，必需通过可抑制FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性介导能量代谢。方面研究成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线出版于Science Translational Medicine 华尔街日报。m6A润色作为信差RNA上丰度最低的润色种类，广泛加入哺乳动物的生殖、自体、小鼠更新、油脂并存以及生成和转移等生命过程。研究团队转用基于结构的虚拟筛选方式辨认出了威他卡朋能从外部结合FTO并可抑制其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和分组蛋白润色的去甲基化酶没有可抑制可抑制作用。研究辨认出血清在服用威他卡朋后表现出身高显着增加、皮质醇高度明显降低以及油脂分许多组织产热明显增强等特征。随后通过特异性分组系统性辨认出糖异生决定性性状G6PC在FTO敲低后表述显着下调。通过系统性血液FTO前提条件性敲除的血清之前血液分许多组织的特异性分组以及m6A的润色谱数据后辨认出，在FTO前提条件敲除血液分许多组织之前FOXO1信差RNA上两个m6A润色位点高度升高，从而介导了G6PC表述。为了更进一步研究血清血液之前FTO如何介导G6PC的表述，研究者通过腺病毒整合G6PC残基激光素酶报告系统来捕捉到血清血液激光扫描。血液前提条件性敲除FTO或FOXO1，以及摄食威他卡朋的血清都呈现出G6PC信号增强的特征。野生型FTO能回补G6PC激光信号而m6A去甲基化决定性突变的FTO则不能出乎意料回补，确认了FTO-FOXO1-G6PC通路在血液之前介导皮质醇变化的程序。研究者还辨认出，威他卡朋引起血清腹股沟白色油脂分许多组织（iWAT）产热增加的水分子程序也同样是由于FTO受到可抑制后，FOXO1信差RNA上m6A高度增加引起FOXO1蛋白表述下调主因。与血液分许多组织相异的是，在油脂分许多组织之前FOXO1对特异性因子的可抑制可抑制作用能上调产热决定性因子UCP1的表述。UCP1残基的激光素酶报告性状实验确认，FTO敲低后m6A润色高度在FOXO1信差RNA上升高，引起了FOXO1蛋白表述下调，从而上调了UCP1的表述。该研究更进一步揭示了FTO在能量代谢方面介导的水分子程序，并且FTO的可抑制剂威他卡朋的辨认出对糖尿病患者的流行病学用药很强一定指导意义。更早出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116