Cell | 肾乳白色细胞癌的整合蛋白基因组学研究

肾细胞核乳癌是世界性十大少用的乳癌症之一，其里面75%为肾透明细胞核乳癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并集里面于了肾细胞核乳癌死亡的绝大部分。为了揭示ccRCC遭遇的分子结构机制，TCGA对基因序列、各部位性状小组、特异持续性小组完成比对，认定出有除此以外多种抑乳细胞增殖缺少在内的ccRCC分子结构特点。学术研究表明VHL基因异常是一个普遍持续性起始流血事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等基因作准备的基因序列转变加剧疾病进展，并与来袭持续性表型特别。这些学术研究说明了除了小活体审计外，可以运用分子结构特点对ccRCC病症完成PG学术研究，同时认定出有ccRCC遭遇的特有基因序列特点。过去认为，ccRCC对传统的抗生素和放疗具有抵抗功用，手术切除是局部的主要治疗法手段。近十年，基因序列比对认定出有一些细胞核移动式靶点，而且FDA批准了特别药剂，但ccRCC病症对这些药剂的位点非常有限。这提示分解过程非常复杂，基因序列、各部位性状小组、特异持续性小组的单独比对确实根本无法均面地认定出有乳癌症的类型以确定有效率的治疗法方法，我们需要开发取而代之区域性持续性比对策略性。2019年10月31日，来自约翰霍普金斯的大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、俄亥俄的大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎附属医院的Pei Wang和临床细胞核质小组比对协会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作关系在Cell刊物上发文Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对尚未治疗法的ccRCC和配对的乳癌旁正常小组织抽取完成基因序列、各部位性状小组、特异持续性小组、细胞核质小组、腺苷细胞核质小组学的区域性持续性比对，表明基因序列比对认定出有一个与基因序列各向异持续性特别的独具分子结构亚群；细胞核质-基因序列学区域性持续性比对认定出有由基因序列彻底改变所加剧的细胞核质嗜睡，其里面除此以外作准备氧腺苷降解、细胞核质译成过程和腺苷瞬时诱导等的细胞核；对里面诱导核常为以往完成比对，描画了四种以不同细胞核移动式为特点的特异性持续性ccRCC流感病毒。学术研究共五收集110个尚未治疗法的RCC抽取及84个相配对的乳癌旁正常小组织（NAT）抽取，对同一个抽取完成基因序列、特异持续性小组和细胞核小组学比对。细胞核小组和腺苷细胞核小组学比对分别认定出有11355种细胞核和42899种磷酸肽，其里面7150种细胞核和20976种磷酸肽在所有仪器都赢取验证。为了确保多重资料的区域性比对，对110个抽取完成均基因序列分子生物学、均外显子分子生物学和总RNA分子生物学，其里面107个完成DNA选择持续性比对，同时75个NAT抽取完成总RNA分子生物学。经过小活体审计和分子结构特点比对后，103事例ccRCC和80事例NAT抽取的资料可用后续比对。ccRCC的基因序列学比对表明DNA水准的转变有：DNA3p的臂水准缺少（93%），DNA5q的降低（54%）、DNA14q的缺少（42%）、DNA7的降低（34%）、DNA9的缺少（21%）。其里面，14个ccRCC抽取里面表明出有为广泛的拷贝数变异（CNVs），表示基因序列的主体各向异持续性。而且档次低的表明出有主体的基因序列各向异持续性，这与基因序列非整倍体和病症不良有关的另据值得注意。61%的ccRCC表明出有一种或多种易位流血事件，主要遭遇在DNA3q碱基和5号DNA（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型DNA醛t（3：2），即3p缺少和2q降低，与t（3：5）醛互为仇视；DNA翻转同时加剧3q的降低和3p缺少。总之，102事例ccRCC抽取里面都表明出有3p碱基的嗜睡。生殖细胞核基因的比对结果表明，85%的ccRCC里面依赖于VHL的嗜睡，是最少用的基因；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的基因比事例分别为43%、17%、18%、16%，而且基因基因和DNA选择持续性比对表明基因序列的失活加剧mRNA和细胞核的下降。对基因表达CpG岛的选择持续性完成比对，根据之前另据的CpG岛选择持续性表型标志物（CIMP）完成分类，36事例CIMP+表明出有档次低、阶段非常晚、基因序列各向异持续性低等特点。基因序列转变能够通过顺式功用冲击同碱基的mRNA和细胞核质数量级，通过反式功用冲击其他碱基。对mRNA、细胞核质和磷酸肽的区域性比对，认定出有对特异持续性水准、译成水准和译成后水准都有冲击的基因序列转变，并认定出有与档次特别、乳癌与非乳癌小组织间差异传达的基因靶点。事例如，与PI3K-mTOR瞬时特别的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3出有现拷贝数变异（反式功用）；多能特异持续性位点YY1（反式功用）遭遇基因。对这些基因序列转变完成移动式比对，表明DNA3p的缺少加剧低氧瞬时、细胞核周期诱导和糖酵解的回落，氧腺苷、脂肪酸降解和TCA反向的调高有关；5q的降低加剧mTORC1和MYC瞬时的回落，7p的降低加剧细胞核译成和上皮间充质转移瞬时的回落；9p缺少加剧消除位点CDKN2A缺少，与译成起始、m TOR、MYC瞬时回落有关；14q缺少加剧WNT瞬时传达调高，MYC瞬时、N-磷酸化词句、IFN- γ瞬时回落。其里面75%的CIMP+依赖于14q缺少，而且CIMP+表明出有MYC瞬时、细胞核译成回落的顺式功用，并与氧腺苷（OXPHOS）回落和局部粘连下降有特别持续性。比对ccRCC乳癌小组织和非乳癌小组织的细胞核传达差异，发现ccRCC里面565个细胞核调高，255个细胞核回落，其里面特异性位点、EMT、低氧、糖酵解和mTOR瞬时在里面回落，TCA反向、脂肪酸降解和OXPHOS移动式调高。糖酵解途径的细胞核和m RNA 的回落具有耦合持续性；而OXPHOS只有细胞核被调高，其mRNA没有转变，说明了OXPHOS的诱导遭遇在译成水准。通过磷酸肽的数量级比对，认定出有CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数里面2个排名最高的磷酸-位点流血事件。与S期转入/进展（CDK7-MCM2）和G2/M若有（WEE1-CDK1）特别的腺苷位点在大多数里面升高；大部分所有的都回落EGFR（MAPK的上游特异性）的细胞核和磷酸肽传达，而对VEGF特异性如FLT和KDR则同样持续性传达。横向比对所有抽取里面磷酸肽数量级差异，认定出有几种磷酸肽共五传达互联，除此以外细胞核周期和血管分解两个不依赖于整生殖细胞核质小组和特异持续性小组转变的模块。基于特异性分小组的一般特点，并结合特异持续性小组学、细胞核质小组学的特点，能够对ccRCC完成自体：1）CD8+炎持续性；2）CD8-炎持续性；3）VEGF特异性考虑到；4）降解持续性特异性考虑到。事例如，CD8+炎持续性显露有CD8+ T细胞核常为以往高，特异性逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等基因传达回落，14号DNA缺少频率较低等特点；CD8-炎持续性显露有天然特异性位点的特点，DC和淋巴细胞核大都，内皮细胞和凝血反馈细胞核传达降低等特点。PG是ccRCC的最重要病症指标，举事例来说和阶段、形状有关。高档次里面，作准备译成、mTOR瞬时、EMT等移动式的基因在mRNA和细胞核水准之外回落，其他细胞核移动式则在特异持续性小组和细胞核小组出有现非协同持续性回落，如细胞核周期诱导和DNA修缮的mRNA降低，而OXPHOS和N-磷酸化词句的细胞核降低。低档次的表现出有特异性腺苷、RAS、MAPK、Notch、RAP1瞬时移动式等在mRNA和细胞核的降低，同时回落特异持续性特别过程的细胞核传达。根据的细胞核小组差异将ccRCC分为3小组：ccRCC2高传达天然特异性和血小板福基质特别的细胞核，ccRCC3回落糖酵解、mTOR瞬时、低氧特别的细胞核，ccRCC2和ccRCC3和较低的档次特别，均ccRCC2与中期特别；ccRCC1回落适应持续性特异性、N-磷酸化词句、OXPHOS和脂肪酸降解特别细胞核，与高档次和晚期有关。总的来说，学术研究另据了运用基因序列、各部位性状小组、特异持续性小组、细胞核质小组、腺苷细胞核质小组学等多种技术手段对ccRCC完成大规模细胞核-基因序列学比对，解释了基因序列彻底改变对功能的冲击，为从分子结构法医学相反合理同样治疗法方案备有了依据。原始出有处：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019